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    • 专利摘要:
    本發明係關於一種用於製備[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑啶亞基]氰胺之方法，其包括下列步驟：(i)使N-氰基碳亞胺基二硫碳酸二甲酯及2-胺基乙硫醇或其鹽在鹼存在下反應；(ii)使反應混合物與5-氯甲基-2-氯吡啶反應，其中氰基亞胺基-1,3-噻唑啶中間物不需要任何純化。
    公开号:TW201323422A
    申请号:TW101131668
    申请日:2012-08-31
    公开日:2013-06-16
    发明作者:諾伯特 魯；史帝芬 安托斯；詹斯戴特瑪 漢恩里奇
    申请人:拜耳智慧財產有限公司；
    IPC主号:C07D417-00
    专利说明:
    製備[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑啶亞基]氰胺之方法
    本發明係關於一種用於製備式(IV)的[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑啶亞基]氰胺之方法，其係一種農作物保護活性成份。
    該製備是在數個分離的步驟生效，從氰基亞胺基-1,3-噻唑啶及5-氯甲基-2-氯吡啶(EP 1 024 140)、N-(2-氯-5-吡啶甲基)半胱胺及氰基二硫亞胺基碳酸二甲酯(EP 0 235 725)開始進行。在這些情形中，氰基亞胺基-1,3-噻唑啶或N-(2-氯-5-吡啶甲基)半胱胺首先必須製備並純化，且最終產物也必須純化。另外，從N-氰基碳亞胺基二硫碳酸二甲酯及半胱胺開始的全部階段之整體產量並不滿意。
    針對上列的缺點及問題，有需要提供一種方法，其從N-氰基碳亞胺基二硫碳酸二甲酯開始，不需要分離中間物而得到[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑啶亞基]氰胺，並具有高產量及高選擇性。
    此目的藉由下列方法達成：使半胱胺或其鹽(式(I))
    及式(II)之N-氰基碳亞胺基二硫碳酸二甲酯
    在水存在下反應並隨意地添加溶劑及鹼，且沒有分離中間物氰基亞胺基-1,3-噻唑啶，用式(III)之2-氯-5-氯甲基吡啶烷基化
    X在此是酸基，例如鹵基、醋酸根、硫酸根或硫酸氫根。
    該反應根據圖示1進行：
    訝異地，沒有分離中間物氰基亞胺基-1,3-噻唑啶所達到的產量高於當有分離中間物時，標的產物非常良好的品質沒有任何惡化。
    本申請案據此係關於一種用於製備[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑啶亞基]氰胺之方法，其包括下列步驟：(i)使N-氰基碳亞胺基二硫碳酸二甲酯及2-胺基乙硫醇或其鹽在鹼存在下反應；(ii)使反應混合物與5-氯甲基-2-氯吡啶反應。
    根據本發明之方法較宜使用式(I)化合物進行，其中X是酸基，例如鹵基、醋酸根、硫酸根或硫酸氫根。
    X較宜是氯、硫酸根或硫酸氫根。
    根據本發明之方法，使用的鹼是鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸氫鹽。較宜是使用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉及碳酸鉀。
    在根據本發明之方法中作為起始物質使用的式(I)之半胱胺是可得自商業化供應且是有機化學中普遍已知的化合物。
    根據本發明之方法是在水存在下進行。也可能使用含水的溶劑混合物。除了水以外，這些也包含其他溶劑。實例包括醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇；醚類例如乙基丙基醚、甲基第三丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯乙醚、環己基甲基醚、二甲基醚、乙醚、二甲基乙二醇、二苯基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二正丁基醚、二異丁基醚、二異戊基醚、乙二醇二甲醚、異丙基乙基醚、四氫呋喃、二烷、二氯二乙基醚及環氧乙烷及/或環氧丙烷之聚醚類；胺類例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基嗎福啉、吡啶及烷基化的吡啶；腈類例如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、苄腈、苯基腈、間-氯苄腈及化合物例如四氫噻吩二氧化物及二甲亞碸、四亞甲基亞碸、二丙基亞碸、苄基甲基亞碸、二異丁基亞碸、二丁基亞碸、二異戊基亞碸；碸類例如二甲基碸、二乙基碸、二丙基碸、二丁基碸、二苯基碸、二己基碸、甲基乙基碸、乙基丙基碸、乙基異丁基碸及五亞甲基碸；脂族、環脂族或芳族烴類例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷；例如含有沸點範圍例如從40℃至250℃的成份之石油溶劑、異丙基苯、沸點範圍從70℃至190℃的揮發油餾份、環己烷、甲基環己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯類例如醋酸甲酯、乙酯、丁酯及異丁酯，及碳酸二甲酯、二丁酯及亞乙酯；醯胺類例如六亞甲基磷酸醯胺、甲醯胺、N-甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二丙基甲醯胺、N,N-二丁基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基己內醯胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1 H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己內醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲醯基六氫吡啶、N,N’-1,4-二甲醯基六氫吡；酮類例如丙酮、苯乙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮。
    較佳的共溶劑是：甲醇、乙醇、THF、正丁醇。
    在一個特別較佳的具體實施例中，反應是在水及正丁醇的混合物中進行。
    使用的觸媒可以是相轉移觸媒，例如四級銨鹽。
    此外，根據本發明之方法可以在水性二相系統中進行。在此情形中，使用零或只有非常有限的水混溶性之其他溶劑。
    在步驟(i)中，將半胱胺鹽酸鹽或半胱胺溶解在鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸氫鹽的溶液中。使用的溶劑可以是水或含水之混合物。此操作可以在室溫進行。隨後，將溶液冷卻至溫度5至40℃，較宜是10至20℃。計量加入N-氰基碳亞胺基二硫碳酸二甲酯(隨意地以熔化物)。
    半胱胺鹽酸鹽對N-氰基碳亞胺基二硫碳酸二甲酯的莫耳比例可以從1：0.7至1：1.5，較宜是1：0.95至1：1.05。
    計量加入已結束後，將混合物在10至25℃的溫度攪拌另外0.5至10小時，較宜是1至4小時。較長的反應時間是無區分性的。
    反應合適在大氣壓力下進行，但是也可能在減壓或加壓下進行。
    在步驟(ii)中，可以加入鹼金屬氫氧化物、鹼金屬碳酸鹽或鹼金屬碳酸氫鹽形式之其他鹼。2-氯-5-氯甲基吡啶是以溶解的形式加入，例如在正丁醇中，或以熔化物的形式加入。在步驟(ii)中的方法可以在廣大的溫度範圍內進行，例如從30℃及100℃之間，較宜在50℃及80℃之間。
    反應合適在大氣壓力下進行，但是也可能在減壓或加壓下進行。
    在方法的實際表現中，例如1莫耳的化合物(I)是與1莫耳的化合物(II)及與1.05莫耳的化合物(III)反應。
    根據本發明之方法可以批次或連續進行。該方法也可以在標準壓力、減壓或加壓下進行。
    處理可以藉由過濾或萃取而進行。
    根據本發明用於製備[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑啶亞基]氰胺之方法是在下面的實例中說明，其進一步說明上面的敘述。但是，這些實例不能以限制性的方式解釋。 製備實例：實例1
    將13.7克碳酸鈉(0.129莫耳)溶解在78克水中。在室溫，加入15.0克98%半胱胺鹽酸鹽(0.129莫耳)。將懸浮液冷卻至10℃並逐部份與21.0克90%氰基亞胺基二硫碳酸二甲酯(0.129莫耳)混合。立即明顯地溫和釋出氣體。然後在2小時內使混合物溫度上升至20℃。HPLC監視顯示完全轉化。
    加入130毫升正丁醇。在減壓及最高50℃下，在水分離器上將懸浮液去除水。隨後，將通風後的懸浮液與39.3克碳酸鉀(0.285莫耳)混合並加熱至75℃。將混合物再攪拌1小時。
    在2小時內，逐滴加入22.1克(0.136莫耳)的2-氯-5-氯甲基吡啶在44.1克正丁醇中的溶液。然後將混合物加熱至80℃並在此溫度下攪拌2小時。冷卻至70℃後，加入在70℃的130毫升水並在70℃將液層分離。將水層在70℃各次用20毫升正丁醇萃取兩次。將合併的丁醇層冷卻至25℃。將沈澱的固體吸氣過濾。將母液冷卻至-5℃。將沈澱的固體經由先前的固體吸氣過濾並用20毫升在-10℃的正丁醇清洗。將所得的固體在40℃的真空乾燥箱內乾燥。
    如此得到26.5克純度是98.2%的白色固體(相當於79.6%的理論值)。
    1H NMR,DMSO,298 K：3.50 ppm(t)2H；3.91 ppm(t)2H；4.64 ppm(s)2H；7.54 ppm(d)1H；7.79 ppm(dd)1H；8.38 ppm(d)1H.
    权利要求:
    Claims (4)
    [1] 一種用於製備[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑啶亞基]氰胺之方法，其包括下列步驟：(i)使N-氰基碳亞胺基二硫碳酸二甲酯與半胱胺或其鹽在鹼存在下反應；(ii)使反應混合物與5-氯甲基-2-氯吡啶反應。
    [2] 根據申請專利範圍第1項之方法，其中半胱胺是以式(I)的鹽使用 且X-是選自氯、硫酸根及硫酸氫根。
    [3] 根據申請專利範圍第1或2項中任一項之方法，其中存在下列鹼之一：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉及碳酸鉀。
    [4] 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該反應是在水與正丁醇的混合物中進行。
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